抗生素：一切都取决于时机，不是吗？（综述译文）
抗生素：一切都取决于时机，不是吗？
保定市第一中心医院东院重症医学科 孟虹君 马源
综述目的：
脓毒症指南和质量评价给可能患有脓毒症或脓毒性休克的患者使用抗生素设定了严格的标准。然而，脓毒症的诊断往往是不确定的，特别是在初次出现的情况下。而快速治疗的压力可能会使一些患者暴露于不必要或不适当的广谱抗生素中，从而对他们造成伤害。
最新研究进展：
观察性研究报告显示，在抗生素增加死亡率之前的每一个小时，医生往往未能充分整合其他合并症和疾病的严重程度，未经评估而给予非感染性患者使用抗生素，并且不恰当地混合了长期延迟和短期延迟使用抗生素的影响。这些因素削弱或消除了使用抗生素的时间和死亡率之间的关系，特别是对没有休克的患者。对医疗补助和医疗保健服务中心SEP-1措施的分析强调了这些发现：这一行为增加了脓毒症的诊断和广谱抗生素的使用，但并没有改善预后。
概要：
建议临床医生根据感染的确定程度和患者病情的严重程度来调整抗生素使用的紧急程度。对于可能出现脓毒性休克或感染可能性高的患者，应立即使用抗生素。如果感染诊断不明确、大多数病情较轻的患者可以安全停用抗生素，以便进行更多的检查。
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关键点：
@脓毒症的诊断具有挑战性：三分之一的脓毒症或感染性休克患者使用抗菌药物后发现有病毒感染或非感染性疾病。
@人们普遍认为，抗生素每小时都会增加死亡率，这是一种过于简单化的看法，是从高混杂偏倚风险的观察性研究中得出的。
@抗生素的使用时间不是随机的，而是反映患者的症状、病情严重程度和合并症；不考虑这些因素可能导致误导性结论。
@感染性休克患者使用抗生素的时间与死亡率增加之间的关系最为密切，而非休克的脓毒症患者的关系则较弱。
@对CMS SEP-1措施影响的真实世界研究表明，它增加了广谱抗生素的使用，但并没有改善患者的预后。
@建议临床医生根据患者感染的可能性和病情的严重程度来调整抗生素的紧急程度。
引言：
脓毒症指南和质量评价措施强烈建议对可能患有脓毒症或脓毒性休克的患者尽快使用广谱抗生素。这些建议来自大量支持将延迟使用抗生素与较高的死亡率联系起来的文献。事实上，多项研究表明抗生素是脓毒症治疗中最重要的组成部分，甚至在许多情况下也是唯一有影响的组成部分。与此同时，越来越多的文献记录了抗生素的潜在副作用。包括急性肾损伤、菌群失调、耐药病原体的选择、艰难梭菌感染、过敏反应、其他急性器官损伤，讽刺的是，增加了未来发生脓毒症的风险。一些研究甚至将过度治疗与较高的死亡率相联系。
在脓毒症的病例中，与不必要的抗生素相关的潜在危害尤其令人担忧。因为对治疗可能的脓毒症或脓毒性休克的患者的事后分析表明，三分之一或更多的患者根本没有感染，或者是病毒感染而不是细菌感染，然而这些疾病仍在使用广谱抗生素治疗。这群病人在没有受到任何益处的情况下还承担着被抗生素药物伤害的风险。诊断脓毒症是非常具有挑战性的，因为许多与脓毒症相关的临床症状并不是感染的特征表现(细菌感染的特征表现更少)，但也可能由一系列严重的非感染性条件引起(例如血栓性疾病、药物不良反应、心律失常、药物过量和停药、心衰加重、内分泌急症、癌症、肠梗阻、肠缺血等)。向临床医生施加压力，要求他们尽早给所有有脓毒症迹象的患者使用抗生素，将不可避免地增加接受抗生素治疗的患者最终出现非感染性综合征的比例。
因此，在必须尽早使用抗生素和将不必要的抗生素造成的伤害降到最低之间存在着固有的紧张关系。然而，如果认识到及时使用抗生素和更好的治疗结果的主要联系之间有着相当大的差别，这种紧张关系就可以得到部分解决。
首先，抗生素使用时间更久和更差的预后相联系是不可靠的。几乎所有关于抗生素使用时间和死亡率之间关联的研究都是观察性的，因此存在较高的偏倚风险。简单地说，临床医生的治疗选择不是随机的。通常有明确的临床原因可以解释为什么一些病人立即使用抗生素，而另一些病人几小时后才使用抗生素。一般来说，临床医生更有可能对病情较重(如感染性休克)、典型感染症状(如发热和低血压)、高风险临床症状(如发热和脑膜炎)、高风险合并症(如免疫功能低下状态、严重的潜在心脏、肺或肝脏疾病)和/或身体虚弱(如高龄)的患者立即使用抗生素。目前尚未能解释这些潜在的混杂因素可能导致误导性的结论。其次，在不同的人群中，使用抗生素的时间与发病后3小时内死亡率之间的关联的程度和严密性有所不同。最值得注意的是，在脓毒性休克中使用抗生素的时间和预后之间存在很强的相关性，而在不伴有休克的患者中相关性弱或无相关性。
临床医生需要清楚地了解使用抗生素的时间和患者预后之间的关系，以及根据病人和临床症状的不同会有怎样的变化，因为他们需要知道哪些病人需要立即治疗，哪些病人可以暂时做其他检查，以便在使用抗生素之前明确他们是否存在感染(并在理想情况下告知最佳的抗生素选择)。这些见解对于解释当前推动缩短抗生素使用间隔的政策环境，以及在对有真正的、危及生命的感染的患者立即治疗与尽量减少过度治疗(给没有细菌感染的患者使用抗菌药物或对感染患者使用过度广谱治疗)造成的个人和社会伤害之间相平衡也是必要的。
我们注意到，在抗生素使用时长文献中存在五个主要的偏倚来源，应调整其解释(见表1)。
表1 观察研究中抗生素使用时间与死亡率之间关系的常见偏倚来源总结
未能根据病情的严重程度进行校正
脓毒症，按照目前的定义，包括非常广泛的疾病谱系。许多临床医生心理认为脓毒症以需要积极复苏、血管加压药支持、插管和ICU级别治疗的患者为主。然而，在实际中，只有大约15%的脓毒症患者出现脓毒性休克，只有大约一半的患者被送入重症监护病房，六分之一或更多的患者状况良好，可以从急诊室出院。这一点很重要，因为抗生素的紧迫性根据疾病的严重程度而不同。例如，在对纽约州149家医院管理的49931名脓毒症和脓毒症休克患者的分析中，在使用抗利尿药物前，患者每增加1小时使用抗生素，住院死亡的风险调整概率增加7%[优势比[OR] 1.07, 95%置信区间(CI) 1.05-1.09]，但对于不需要使用抗利尿药物的患者，使用抗生素的时间与死亡率之间没有关联(OR 1.01, 95% CI 0.99-1.04)。一项对在北加州21个急诊科接受脓毒症治疗的35000名患者的回顾性分析与这些发现一致。
在使用抗生素前，脓毒性休克患者的绝对死亡率每小时增加1.8% (95% CI 0.8-3.0%)，而在那些没有脓毒症休克患者中，他们的绝对死亡率每小时仅增加0.4% (95% CI 0.1-0.8%)。因此，未能区分有休克和无休克的脓毒症或应用其他疾病严重程度进行度量的研究，很可能报告具有误导性的结果。这一结果过度简化了抗生素使用时间和患者预后之间的关系。这一现象的一个推论是从仅在ICU患者或仅在脓毒症休克患者中进行的研究外推到所有脓毒症患者所形成的。
未能校正所有的合并症
正如患者的结果因疾病的严重程度而异，它们也因合并症情况而异。免疫抑制、慢性肺病、严重的心脏病、肾功能不全都与和肝衰竭都与不良预后风险增加有关。然而，在它们是否和在何种程度上校正这些合并症方面，各研究之间差异很大。有些研究根本没有校正合并症。有些只根据总的合并症所负担的综合衡量进行校正，而不考虑具体的疾病。有些只对有限的合并症进行了校正，并将其分为有或无两类，而不考虑其严重程度。分析中纳入的协变量的数量和广度会对研究的结论产生重大影响。例如，对1587例感染性休克患者在急诊就诊1小时内接受抗生素治疗与就诊1小时后接受抗生素治疗的患者进行分析发现，在未经校正的分析中，1小时内接受抗生素治疗与较高的死亡率相关，但在校正年龄、APACHE评分、合并症、生命体征、选定的实验室值、机械通气、感染部位、治疗位置和远期效果后，死亡率没有差异。
未能根据患者的症状及其感染的可能性校正
患者的现有症状也会影响使用抗生素的时间和死亡风险。脓毒症的临床表现千差万别。一些患者表现出严重感染的典型症状(如发热和低血压)，而另一些患者则表现出更微妙的症状(如乏力、精神错乱)。
这可能会混淆抗生素与治疗结果之间关系的分析。经典的感染症状往往在伴有其他疾病较少的年轻患者中更常见，往往与更短的抗生素使用时间和更低的死亡率有关。相比之下，模糊的临床体征在伴有多种合并症(如充血性心力衰竭和癌症患者的呼吸短促)的老年患者中更为常见，这些患者的鉴别诊断范围较广(容量过负荷、肺栓塞、转移、感染)，识别感染的时间较长，且预后较差，不依赖于抗生素使用时间。很少有研究调整了经典和模糊的临床表现(偶尔发烧除外)。然而，那些研究表明，考虑到这一点可以从根本上改变研究的结论。
在应用抗生素之前，将长间隔的效果与短间隔的效果混合
大多数研究都报告了使用抗生素前每小时与死亡率之间关联的单一线性估计。然而，这掩盖了一个事实，也就是使用抗生素的时间和死亡率之间的联系不是线性的。间隔时间长往往与死亡率大幅增加有关，而间隔时间短则与死亡率低或没有变化有关。报告使用抗生素前每小时对死亡率影响的单一混合估计会造成一种误导性的印象，即每小时对死亡率的影响相同。一些研究报告了使用抗生素的时间与死亡率之间的关联，这些研究以不同和具体的间隔进行了报告，而不是将它们合并到一个单一的平均每小时估计中。这种分析通常显示，在从时间零时起约5或6小时之前，死亡率没有增加，特别是对于没有休克的患者。
例如，一项对MEDUSA试验中4792名患者的二次分析报告称，当包括所有患者时，死亡率每小时增加0.42%，但在不同间隔的两组比较中，他们发现1 - 3小时内给药与小于1小时的抗生素的死亡率没有差异(OR 1.14, 95% CI 0.95 - 1.36)， 3-6小时与小于1小时的抗生素的死亡率也没有差异(OR 1.04, 95% CI 085-1.27)。在超过6小时的时间间隔与小于1小时的时间间隔中，死亡率仅显著增加(OR 1.36, 95% CI 1.12-1.63)。其他分别估计了不同时间间隔的影响的研究也发现，死亡率，特别是对没有休克的患者，通常只在大约5-6小时后增加。
将分析局限于事后确认感染的患者
脓毒症治疗的一个基本挑战是区分器官功能障碍的感染性和非感染性原因。许多呈现的症状和体征都是一种非特异的症状，而且是一系列可以模拟脓毒症临床表现的严重疾病。对每个病人的临床表现进行分类，并确定是由于感染还是其他情况，需要时间。临床决策通常是动态的，依赖于完善的病史，实验室检查和诊断成像，观察患者的路径，并评估他们对不同治疗的反应。在短而严格的时间内大力鼓励或强制使用抗生素的一个潜在的意想不到的后果是，它可能会抢先诊断过程，促使临床医生在诊断不确定的情况下，在评估过程中更早地使用抗生素。从本质上讲，它将增加已经接受治疗的患者中最终被证明患有非传染性或非细菌性疾病的比例，从而在没有抗生素益处的情况下承受与抗生素相关的潜在危害。它还存在促进误诊的风险，因为它将临床医生局限在脓毒症的诊断上，而排除了其他可能对时间敏感的情况(例如血栓栓塞、器官穿孔或阻塞、内分泌急症、药物不良反应等)。因此，设计抗生素使用时间研究来评估所有可能的脓毒症患者的治疗结果是至关重要的，而不仅仅是最终确认有细菌感染的那部分患者。然而，在实践中，许多关于脓毒症的研究只报告了最终被诊断为脓毒症的人群子集，或以其他方式持续怀疑或最终确认感染的人群。这使得这些研究忽视了不必要的抗生素对未感染患者的潜在危害。
随机试验
消除这些潜在偏倚来源的最好方法是专注于进行抗生素使用的随机试验。然而，我们只知道有两个随机试验评估了使用抗生素的时间和患者预后之间的关系。两者都是阴性研究。第一项试验将2698名可能有脓毒症的患者随机分为两组，一组是由急诊医疗服务人员在院前使用抗生素，另一组是在急诊科常规使用抗生素。随机接受院前治疗的患者比随机接受常规治疗的患者接受抗生素治疗的时间中值提前96分钟，但在28天死亡率方面，组间无差异。在这项试验中，大约95%的患者有单纯感染或脓毒症而无休克。这降低了这些发现对病情更严重的患者的普遍性。但进一步质疑，如果需要澄清没有休克的患者是否感染，那么短期推迟使用抗生素是否有危害。第二项试验随机对提供者进行教育干预，强调及时对可能的脓毒症进行抗生素治疗的重要性。不幸的是，干预措施并没有在两组间的抗生素使用时间上取得显著的差异，并且在患者的预后上没有差异。
减少抗生素使用时间的真实世界研究
尽管有关抗生素使用时间的文献存在局限性，但州和国家监管机构都已采取措施，鼓励医院加强对脓毒症的识别和规范管理。美国医疗保险和医疗补助服务中心的严重脓毒症/脓毒症休克早期管理方案(CMS SEP-1)于2015年10月生效，要求医院报告遵守一套严格的干预措施。通过SEP-1需要测量乳酸，进行血液培养，使用抗生素，如果出现低血压或初始乳酸至少为4.0 mmol/l，至少输注30 ml/kg晶体液，所有这些都在脓毒症“时间零点”后3小时内进行，重复测乳酸，如果初始值很高，使用血管加压药，并记录脓毒症休克患者在“时间零点”后6小时内的容量评估。
SEP-1已经被证明是非常有争议的。一些利益相关方对这一措施表示欢迎，并预期它将通过强调早期脓毒症识别的重要性和指导医院建立标准化治疗途径和系统来挽救生命。然而，其他利益相关方担心SEP-1是基于薄弱的支持证据，其严格的合规要求将迫使临床医生过早地取消他们的诊断推理，并给脓毒症证据不明确的患者提供更多的液体和抗生素。目前已经发表了多项分析SEP-1对患者预后影响的研究。这些研究使我们能够评估旨在缩短抗生素给药间隔的干预措施的现实影响。与更广泛的关于抗生素使用时间的文献一样，关于SEP-1影响的研究在质量和严格程度上存在很大差异。许多混淆抗生素使用时间文献的偏倚来源也适用于SEP-1文献。在SEP-1分析中，区分有无休克的脓毒症尤为关键。这是因为SEP-1对感染性休克患者需要完成更多的步骤(30ml/kg液体、重复测乳酸、血管升压剂、容量/灌注检查)，使其更难通过。未能区分脓毒症伴有休克和不伴有休克的研究报告表明，符合SEP-1标准的患者生存率更高，但这可能更好地反映了一个事实，即向无休克的患者（预后较好）提供依从性治疗更容易，而不是治疗本身的效果。
例如，Townsend等人将122870名接受SEP-1治疗的患者与同等数量的未接受SEP-1治疗的患者进行了比较。他们报告说，接受符合SEP-1标准治疗的患者死亡率显著低于未接受SEP-1标准治疗的患者(21.8vs27.5%)。然而，SEP-1依从组与非依从组之间存在显著的残留差异，这混淆了对观察到的死亡率差异的解释。接受非依从性治疗的患者更有可能发生感染性休克(25.0vs15.1%)，乳酸水平至少为4 mmol/l(17.3vs9.4%)。研究人员进行了第二次更严格的匹配，试图消除这些差异。这缩小了遵从SEP-1治疗与不遵从SEP-1治疗之间的死亡率差异(22.2vs26.3%)，但感染性休克的比例(15.7vs19.3%)和乳酸水平至少为4 mmol/l(10.8vs12.5%)的显著差异持续存在，使解释残余死亡率差异的意义变得困难。值得注意的是，一项限制于更具可比性的患者(即仅发生感染性休克的患者)的回归分析发现，经过6小时疗程的患者与未经过6小时疗程的患者的粗死亡率或调整死亡率没有差异(38vs35.3%，OR 1.05, 95% CI 0.96-1.15)。
时间序列分析
纵向分析可以更好地了解SEP-1对预后的影响，因为它们可以控制先前存在的长期趋势。而且随着时间的推移，大多数人群特征趋于相对稳定(包括脓毒症与脓毒性休克的比率)。然而，纵向分析的一个风险是许多脓毒症集束化治疗包括积极措施，以增加脓毒症的识别。这导致更多的患者被标记为脓毒症，包括病史上可能没有被标记为脓毒症的病情较轻的患者。这降低了脓毒症的有效死亡率，并使我们很难知道集束化治疗后死亡率的下降是因为更好的治疗措施，还是因为脓毒症人群中增加了病情较轻的患者。这一点在对纽约州在185家医院的脓毒症授权的影响进行的分析中得到了明显体现。被标记为脓毒症的人数从2014年第二季度的8664人增加到2015年第二季度的11170人，增长了30%。与此同时，死亡率从28.2%降至26.1%。风险调整降低了死亡率明显下降的幅度，支持了更多病情较轻的患者被纳入分母的可能性。
其他研究试图通过分析更广泛的有临床证据怀疑严重感染的患者群体，而不仅仅是那些被标记为脓毒症的患者(表2)，来控制这种偏倚。在这些研究中，疑似严重感染的定义通常是根据临床行为，如微生物培养和使用抗生素，而不是根据正式诊断，以限制由于诊断阈值、文档和/或编码实践而产生的偏倚。
例如，匹兹堡大学医学中心的研究人员使用详细的临床数据分析了11家附属医院的CMS SEP-1集束化治疗对治疗模式和结果的影响。他们将脓毒症定义为疑似感染(血液、尿液、呼吸道或其他体液培养物)和在急诊室就诊6小时内器官功能障碍(SOFA评分≥2)。这一定义通过确定患者被视为可能患有脓毒症来限制偏倚，但对临床医生的诊断是不可知的。研究人员评估了SEP-1实施前后2年诊断实践、抗生素使用和结果的季度变化。他们发现，SEP-1的实施与3小时内抗生素使用增加约10%有关，但医院死亡率趋势或出院患者的百分比没有变化。
哈佛大学的研究人员利用114家美国医院的详细电子临床数据发现了类似的趋势。本研究还试图通过客观地定义脓毒症来减轻偏倚:血培养顺序，至少两种全身炎症反应综合征标准，至少一种急性器官功能障碍(收缩压≤90mmHg，机械通气，肌酐升高，高胆红素血症，血小板减少或凝血功能障碍)，住院24小时。抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌处方率增加了33%(2013年第4季度为19.8%，2017年第4季度为26.3%)，抗假单胞菌处方率增加了46%(2013年第4季度为27.7%，2017年第4季度为40.5%)。尽管有这些增加，在SEP-1实施后2年与实施前2年，死亡或临终关怀的综合比率没有差异(20.3 vs 20.4%，水平变化OR 0.94, 95% CI 0.68-1.29，季度趋势变化OR 1.00, 95% CI 0.97-1.04)。
最后，杜克大学的研究人员通过评估26家医院收治的所有成年人的抗生素使用变化和患者预后，规避了偏倚的风险。与前一年相比，SEP-1的实施使具有脓毒症诊断代码的患者比例增加了20%(5.7vs4.8%)，抗生素使用率增加了10%(每1000个患者日605个抗菌日的治疗vs 546)。
正如匹兹堡和哈佛的研究一样，在SEP-1实施之前，死亡率在下降，但在本研究中，在SEP-1实施后死亡率趋于平稳，导致死亡率斜率的净增加(SEP-1实施后与实施前死亡率趋势之比为1.04,95% CI为1.01-1.07)。
在一项仅局限于疑似脓毒症患者的亚组分析中，死亡率没有变化，但不良事件(30天内再入院、30天内感染复发和急性肾损伤)增加。
不断发展的指南和结论
对抗生素使用时间和患者预后之间关系的更细致的理解现在反映在最新版本的脓毒症生存运动指南中。2016年的指南建议在脓毒症和脓毒症休克的1小时内使用抗生素，2021年的指南首先承认诊断脓毒症的复杂性和难度:“对于疑似脓毒症或脓毒性休克但未确诊感染的成年人，我们建议不断地重新评估和寻找替代诊断，并在证明或强烈怀疑有替代病因时停用经验性抗菌素。” 然后，指南建议医生根据感染的确定性和疾病的严重程度对患者进行分层。对于可能发生脓毒性休克的患者和极有可能发生真正脓毒症的患者，应在识别后1小时内给予抗菌药物。然而，对于没有休克且感染可能性尚不明确的患者，建议临床医生迅速检查患者，并对可能的非传染性混杂因素进行治疗。只有当医生在检查和治疗3小时后仍然担心感染时，才使用抗菌素。这些更新的建议标志着朝着实现更好的平衡迈出了重要一步。一方面，确保对真正有生命危险的感染患者立即治疗，另一方面，尽量减少过度治疗未感染、病情相似的患者带来的意外伤害。
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